阴谋还是阳谋？君实生物被“戳破”背后的新药评审逻辑

　　11月12日，一篇自媒体文章在医药圈引发轰动，其矛头直指生物医药领域火热的PD-1，质疑君实生物(71.270, -4.73, -6.22%)仅靠“一款抗癌药撑起千亿市值”，其主要产品和研发实力均存在问题。

　　当晚，君实生物收到上海证券交易所的问询函，要求公司就相关文章涉及问题，于11月19日之前作出说明。

　　13日早间，君实生物通过其公众号发布了对上述自媒体回应称“经确认，公司认为该自媒体报道内容全面失实，与客观事实严重不符、相悖”，并回应了相关问题。同日上午，君实生物董事长熊俊、CEO李宁以及相关核心研发人员也参加了由国盛证券组织的电话会。李宁在会上表示，公司PD-1单抗在一线的临床使用中口碑“同类最佳”。同时围绕医保谈判、与礼来合作情况以及研发销售情况，公司管理层也进行了相关说明。

　　实际上，在上述自媒体文章出来后，舆论并没有像此前该公众号写疫苗事件那样一面倒，而是分成界限分明的两派。支持方表示其讲得在理，贵圈确实乱，有部分观点还认为反对方是为企业洗地；反对方则认为他们不了解医药行业近年来审批发生的变化以及产品本身的情况。对于公号文章本身，21新健康不作评论，与涉事企业也不存在任何利益关系。不过，我们可以理一下当下医药行业的政策背景，以及独家还原一下文章里提到的相关抗体等问题。

　　01

　　新药审批速度

　　近几年，医药行业可用“翻天覆地”来形容，最重要的变化在新药审评、医保改革等。根据原国家食品药品监督管理总局2017年公布的数据，过去一些境外研发的新药，在中国获准上市的时间平均要比欧美晚5至7年。

　　为此，多年来跨国药企数次建议希望加快中国新药审批上市速度，在多届全国两会上，也有不止一位人大代表、委员提出相关建议。

　　2015年后，中国医药(600056,股吧)(15.050, -0.20, -1.31%)领域发生较大变革，一致性评价、优化审批制度等的推动，让大量积压的审评工作得到理顺，同时为创新药开启了上市绿色通道，对一些有切实疗效的临床急需药物附有条件上市。

　　2020年5月21日，在“声音责任”两会代表委员座谈会上，时任恒瑞医药(600276,股吧)(85.500, -1.05, -1.21%)董事长孙飘扬指出，这几年我国在新药审评审批、医保准入、市场准入、知识产权保护等方面都有了很大进步。贝达药业(300558,股吧)(113.100, 0.80, 0.71%)董事长丁列明也指出，尤其是在新药品法出来前后，很多相关政策的出台，大大提升了研发企业的创新积极性和效率。

　　其中在2018年8月，国家药监局公布了第一批48个临床急需境外新药名单，可按照《临床急需境外新药审评审批工作程序》提交相关资料，直接提出上市申请。获益于此政策，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者的拓咨®（依奇珠单抗注射液），在中国从递交上市申请到获批上市，仅用了6个月。

　　不久前，国家药监局发布的《2019年度药品审评报告》显示，2019年，药审中心受理1类创新药注册申请共700件（319个品种），品种数较2018年增长了20.8%；审批通过情况方面，2019年，药审中心审评通过上市1类创新药10个品种，审评通过进口原研药58个品种（含新适应症）。君实生物的PD-1从2015年进入临床，到2018年底获批；恒瑞医药的PD-1从2016年2月获批进入临床，到2019年5月正式上市，均受益于我国新药审批速度提速。

　　02

　　火热的PD-1

　　在肿瘤领域，PD-1用“火热”两字来形容绝不为过。PD-1是一种重要的免疫抑制分子，通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这既可以预防自身免疫性疾病，也可防止免疫系统杀死癌细胞。

　　根据君实生物公告，其自主研发的特瑞普利单抗作为国内首个获批上市的抗PD-1单抗药物，首个适应症为既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤患者，疗效和安全性均达到国际先进水平。为了最大程度满足中国患者的可及性，公司将特瑞普利单抗的上市价格定位在同类产品海外定价的1/6水平。

　　此外，君实生物还开展了超过三十项特瑞普利单抗的1-3期临床试验，在多种瘤种中临床表现优异。特瑞普利单抗在二线及二线以上局部进展或转移性尿路上皮癌患者人群中，获得了25.8%的客观缓解率，在PD-L1阳性人群的客观缓解率更是达到41.7%，中位总生存期达到14.4个月。

　　同时，今年特瑞普利单抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤治疗领域，获得了美国FDA授予的3项孤儿药认定。特瑞普利单抗在国内属于有条件获批上市。根据《临床急需药品有条件批淮上市的技术指南（征求意见稿）》，申请有条件批淮的新药应该是拟用于预防或治疗严重疾病或降低疾病进展至更严重程度的药品，包括治疗罕见病的药品，目标适应症的现有治疗手段应具有未被满足的临床需求。

　　君实生物解释称，特瑞普利在进行新药申请时，国内并无针对既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的抗PD-1单抗获批，且特瑞普利与既有疗法相比，对疾病的严重结果有明显改善作用，属针对治疗严重疾病或降低疾病进展至更严重程度且具有未被满足临床需求的药品，符合有条件批淮的相关条件。有效性方面，根据各家自己公布的说明书，特瑞普利单抗注射液和同类产品在相同获批适应症黑色素瘤的有效性资料对比如下：

　　特瑞普利单抗

　　客观响应率（ORR）：17.3%

　　疾病控制率（DCR）：57.5%

　　中位数总生存期（mOS）：22.2月

　　12个月总生存率：67.3%

　　国际药企进口PD-1资料

　　客观响应率（ORR）：16.7%

　　疾病控制率（DCR）：38.2%

　　中位数总生存期（mOS）：12.1月

　　12个月总生存率：50.6 %对于上述自媒体文章提到的特瑞普利单抗的安全性问题，如其技术评审的文件显示，特瑞普利单抗“既没有完成肝损害患者试验、也没有完成肾损害患者试验，其所有不良反应发生率为97.7%。有15.6%的患者因为不良反应而永久停药”。

　　药品不良反应在临床上被分为多个等级，一、二级不良反应为常见的轻度不良反应，如发热、疼痛等，一般在停药或者采取相应治疗后可以得到缓解，真正值得注意的为三级及以上的严重不良反应（SAE）。与此相对，同为有条件获批的恒瑞医药PD-1单抗卡瑞利珠单抗，所有不良反应发生率为100%。

　　实际上，很多抗肿瘤药物都存在一定的副作用，有的还比较大，但之所以还能够获批，多位审评专家向21新健康表示，是因为从患者生存角度出发。

　　FDA前副局长PeterJ.Pitts撰文《FDA孤儿药批准策略：谨慎与速度兼顾》称，FDA办事也要遵循程序，但这些程序应该考虑到其他因素——比如患者的声音。他以FDA批准的首个特定治疗杜氏肌营养不良症（DMD）药物Exondys 51举例称：DMD是一种多发于儿童的罕见病，会导致患儿萎缩肌肉，最终剥夺他们的生命。虽然Exondys 51的临床试验并不完全，但确实证明了该药物副作用很少，并有潜力延缓DMD的发展。

　　在这种药物获批之前，DMD患者没有任何可行的治疗选择。现在，他们有机会活到成年。

　　03

　　火热的新冠抗体

　　除了PD-1，上述自媒体文章还提到因为疫情而火热的新冠抗体，涉及礼来、君实生物。

　　据了解，礼来的中和抗体组合疗法bamlanivimab由LY-CoV555和LY-CoV016（JS016）两款新冠病毒中和抗体组成，后者由中国生物科技公司君实生物与中国科学院微生物研究所合作研发生产，礼来在今年5月以最高2.45亿美元的里程碑付款加上未来两位数销售分成，获得该抗体的中国以外全球权益。

　　然而值得注意的是，10月26日，针对一项bamlanivimab的临床研究（ACTIV-3），独立数据安全监察委员会（DSMB）建议，将不再对新的住院受试者进行bamlanivimab治疗，因为其对COVID-19最严重的住院患者的额外临床获益可能性较低。

　　对此，在进博会期间，礼来中国高级副总裁、礼来中国药物发展和医学事务中心负责人王莉博士向21新健康解释称，外界认为ACTIV-3的暂停会对未来其他开发有影响，其实这是一个误解。

　　王莉博士表示，555抗体以及555和016抗体的联合试验覆盖不同人群，其中ACTIV-3试验覆盖收住入院非常严重的病人。“对危重症患者来说，抗体有点爱莫能助，因为除了要控制抗体以外，他已经有其他炎性反应和多器官的衰竭发生，再去用药，也没有办法控制其他部分的症状。”

　　她进一步解释，不同病人的疾病特点不一样，上述研究的暂停入组和其他研究不相关，所以在轻中度的病人、刚诊断病人以及在住院病人和医护人员的研究不受影响。

　　当地时间11月9日，美国FDA授权礼来研发的新冠中和抗bamlanivimab（LY-CoV555）紧急使用权，适用于成人患者和12岁以上的轻中度患者，通过单次静脉注射700毫克的bamlanivimab来治疗。

　　而LY-CoV016（JS016）是君实生物与中科院微生物所共同开发的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体注射液，也是全球首个在健康受试者中开展临床试验的新冠病毒中和抗体。

　　参与JS016研发的中科院微生物所研究员严景华教授向21新健康介绍称，他们并不是针对新冠疫情而做的抗体，而是很早之前就建立了类似单细胞数据的成熟平台，包括寨卡、流感、裂谷热等病毒的抗体都在做。

　　“在春节前，我给还在休假中的冯博士（君实生物首席运营官冯辉）打电话说我们准备做新冠的单抗，是否愿意与我们合作，他说好啊，他就从美国回来了，我们就开始筛选这个抗体。”严景华介绍说。

　　严景华进一步解释了目前现在大多采取联合疗法的原因，具体科研依据是：RNA病毒容易变异，所以多靶位的、靶向不同的两个抗体表位，可以极大程度地抑制突变病毒株的出现。

　　JS016顺利完成药理毒理、生产工艺及药效学研究等临床前研究后，分别在中美两国获批进入临床研究。

　　参与JS016临床研究的复旦大学附属华山医院义务临床实验机构常务副主任张菁教授向21新健康介绍称，上述抗体的临床前数据来看，比较好。“我们中心5月拿到所有数据的时候，对这个药首次进入人体试验以后的科学性进行探讨，我们医院马上启动了学术委员会，在基于此前基础上让企业补充了临床前动物实验。6月4日，我们医院伦理委员会签字做了有条件批准伦理批文。”

　　“有了上述伦理批文，国家药监局CDE当天晚上专家会就开始跟进，晚上召开了专家审评会，最后在6月5日拿到CDE的批复件。”张菁感慨在新冠疫情特殊背景下，国家相关部门均提高了效率，让他们临床实验进展合规，其中包括三个重要的文件：CDE、遗传办的批件、华山医院的合同。

　　张菁表示，对于这款抗体研究，一般情况下要一个星期才能成功筛选受试者，而此次在华山医院全院的大力支持下，一天就完成了。

　　临床前研究显示，JS016对新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的受体结合区域（RBD）表现出极高的特异性亲和力，达到nM水平，能够抢先与病毒结合，从而从源头阻断病毒入侵宿主细胞。

　　在有效性方面，恒河猴动物感染实验显示JS016有较好的治疗和预防效果，相关数据在线发表在国际权威期刊《自然》杂志（Nature ，IF 43.070）上，这是全球首个报告抗新冠病毒中和抗体的非人灵长类动物实验结果，引发社会广泛关注。

　　在安全性方面，JS016抗体基因来源于康复病人单个B细胞，是全人源天然抗体，经人体免疫系统筛选，不结合人体自身抗原，预期有较好的安全性。

　　截至目前，JS016已顺利完成中美两项健康受试者I期研究。在国内，由君实生物发起的一项在新冠病毒感染者中评价JS016初步临床疗效和安全性的国际多中心Ib/II临床研究正在进行。

　　同时，JS016也正在美国开展一项由礼来制药发起的联合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501），其期中分析结果在10月7日发表，显示取得了显著的的疗效和安全性数据：在降低病毒载量、减轻症状及降低和冠状病毒相关的住院及急诊治疗方面均显示出显著的疗效，全部达到预设的NCT04427501临床主要和次要终点，是目前全球各种临床方案中为数不多的达到全部临床终点的治疗方案。

　　04

　　患者获益为大

　　实际上，不管是新冠抗体还是PD-1，患者能够获益才是最终目标。

　　而国务院医改专家咨询委员会委员、上海复旦大学公共卫生学院教授胡善联等多位业内专家均向21新健康表示，在PD-1领域确实竞争激烈。

　　据了解，随着2019年底百济神州PD-1替雷利珠单抗获批上市治疗霍奇金淋巴瘤，国内PD-1单抗产品达到了六家。K药和O药拿下了更多适应症，后续比拼将更加激烈。

　　2019年，君实生物的特瑞普利单抗销售收入为7.74亿元；信达生物的PD-1信迪利单抗在2019年3月上市销售后，当年内卖了10.159亿元；恒瑞没有公布PD-1卡瑞利珠单抗的单独营收，业内估计其销售额过10亿元。

　　目前PD-1还面临进医保竞争的炽热阶段。实际上早在去年，君实生物PD-1进医保的呼声就很高，其公布的年治疗费用是18.72万元，加上赠药后，低于信达生物的16.7万元。但君实生物最终还是未能进入医保。

　　据了解，今年君实生物也递交了国家医保谈判申请。11月13日在电话会议上，君实生物CEO李宁表示，目前已经进行了数轮交流，选出了100多个产品进入医保谈判，公司进入医保的意愿没有变化，后续谈判还在准备当中。与此同时，吴江基地的生产基地已满产PD-1单抗，正在扩产，临港基地也在进行技术转移，能够满足供应。

　　上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林向21新健康表示，从购买角度而言，医保是购买性价比最高的东西，从追求价值医疗、价值医保的角度开展一系列工作，其出台文件的轨迹也可以看出这一点。“国家医保局成立后，最重要的事情之一就是腾笼换鸟，进行国家医保谈判，调整医保目录，将一些治疗型药物调进去，非治疗型药物换出来。”

　　最新数据显示，中国2018年新发癌症430万人，290万人因癌症死亡。为此，癌症新的治疗手段，尤其是治疗费用成为关注焦点。

　　但医保资金有限。金春林称，如何让有限的资金购买到老百姓(603883,股吧)(70.800, 0.32, 0.45%)需要的技术、药品，需要很大的智慧。

　　“这两年最火的是通过带量采购和国家医保谈判，药物经济学专家和临床专家相结合，先从临床有价值的治疗药品出发进行打分，再由经济学测算专家去测算，哪些药是性价比比较高的，优先纳入医保报销范围。”金春林认为，应该从卫生经济学和药物经济学的评估方法来筛选性价比高的药。

　　金春林进一步指出，对于PD-1等相关药物，核心是产量上去，价格降下来。虽然PD-1在一些治疗领域确实一些优势，但不适合的地方不能滥用。他认为，PD-1要有条件地进医保，限定使用的机构、人员、条件，甚至进行风险分担，有了效果再付钱，没有效果就不付钱，让医生不要滥用。

　　胡善联也向21新健康指出，一个药不仅要看临床的疗效、安全，还要考虑到经济性，因为最后必须考虑患者的经济承受问题。

　　他表示，免疫治疗是一个新型机理，也是一种比较好的治疗方法。在我国，跨国药企、中国本土企业都有相关PD-1产品上市，在这个领域中间进行探索和研究，适应症也在不断扩大。

　　“PD-1产品需要进入到医保的时候，可能要先提出一个单一的适应症，但实际上，每一个PD-1是广谱的，在很多不同肿瘤上都在进行临床试验，后续适应症会继续增加。今年听说谈判过程中间又有很多新的适应症增加。”

　　胡善联认为，从药物经济学的角度来讲，可以将一些没有临床依据的或依据不充分的药物从目录中移出去，把有限资金用到比较重要的药物上，使得老百姓能获得绝对的治疗的效果。

　　“这次医保谈判PD-1的竞争还是比较激烈的，很多公司都想进去。”胡善联向21新健康表示。不过，他认为，若有多种生物制剂或多种PD-1都能针对一个适应症，可以形成市场竞争，不是坏事。哪个药价格便宜、疗效又比较好的，可以通过市场竞争获得更多的机会。

　　实际上，医保谈判已成为创新药商业化的必修课。近年来，越来越多创新药通过谈判进入医保目录。谁家能进入，优势也是显而易见。后续拭目以待。