重点产品临床面临高毒性难题 阿诺医药能否“变废为宝”

经济观察报 记者 黄一帆 上海报道 随着云顶新耀、德琪医药等新兴Biotech公司陆续上市，中国创新药企License-in模式成为舆论关注焦点。事实上，该模式自诞生来似乎就从未远离争议。时至今日，License-in模式的影响范围还在持续扩大。

两个月前，阿诺医药正式向港交所递交招股书，筹备上市。9月24日，据知情人士透露，公司已在接受港交所问询，大概率不久将参与港交所聆讯。记者拨打阿诺医药官网所留公共关系电话询问，但电话无人接听。

据了解，阿诺医药是一家 2016年转型走向创新药研发的 Biotech 公司。官网显示，该公司旨在开发 “全球新” 创新型肿瘤免疫药物，让肿瘤变成慢性病并最终治愈。

不过，从报表来看，阿诺医药目前并无产品获批进行商业销售且并未自产品销售产生任何收益。于往绩记录期间，公司并无盈利且产生经营亏损。

值得注意的是，公司业绩在很大程度上依赖临床前及临床候选药物的成功。

然而阿诺医药最被看好，也是公司管线中在临床阶段上进展最快的候选药物AN2025(Buparlisib)，其前景却令人担忧。

一位接近阿诺医药方面人士告诉记者，“早在2019年，AN2025就已准备开始做3期临床，因为当时没有融到钱，国外做3期临床又耗资巨大，所以迟迟没有开展。实际创新药的开发，时间代表价值，进度就是生命线，AN2025实际耽误了一年多的时间。”

9月24日，有投资者向经济观察报记者爆料，对方称，阿诺医药在过往融资及运营中存在严重不合规行为，并即将向香港联交所举报。

记者拨打阿诺医药董事长兼CEO路杨手机并短信发送采访提纲，但截至发稿对方并未回复。

重点产品临床面临高毒性难题

阿诺医药在香港首次提交的招股说明书中，提及其有4个管线处于临床阶段，包括AN2025（Buparlisib，3期）、AN0025（E7046，2期）、AN1004（Pelareorep，桥接试验）、AN4005（1a期）。

其中，除了AN4005（PD-L1小分子抑制剂）为阿诺医药自主开发外，其余处于临床研究后期的管线均为license-in。

在招股书中，阿诺医药称“重点产品AN2025(Buparlisib)是管线中在临床阶段上进展最快的候选药物，为一款处于全球注册性试验阶段的泛PI3K抑制剂。”

阿诺医药董事长兼CEO路杨也对外宣称，该产品是国际顶尖药企历经多年研发临床试验的重磅新药，药物安全性可以有效管理，部分临床疗效已得到验证，引进后将成为公司的主导产品之一。Buparlisib (BKM120) (AN2025) 在治疗多种癌症以及与紫杉醇、PD-1 联用等方面具有巨大潜力，市场前景十分广阔。”

根据招股说明书，Buparlisib是阿诺医药于2018年从诺华Norvatis引进的管线，阿诺医药获取了全球权益。

据了解，Buparlisib是一种泛PI3K（pan-PI3K）抑制剂，对包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ的Ⅰ类PI3K亚型没有较高的选择性。PI3K-AKT-mTOR是细胞内重要的经典信号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要的作用，PI3K-AKT-mTOR通路的失调与肿瘤发生密切相关，而Ⅰ类PI3K是与人类癌症发生最相关的类型。

在针对PI3K进行药物开发的初期，各大药企均以开发泛PI3K抑制剂为优先目标。虽然Ⅰ类PI3K的4个亚型在组织间的表达分布不同，且突变多集中于PI3Kα（PIK3CA），但由于结构近似且下游通路也大体一致，为避免选择性抑制单一亚型可能产生的代偿性耐药，开发泛PI3K抑制剂成为了首选方案。

随着临床研究的推进，泛PI3K抑制剂的开发遇到了重大的挑战。“原因在于PI3K相关通路不仅参与调控肿瘤微环境（TME）与肿瘤细胞活动，也在正常细胞的活动中发挥了重要的调控作用。”一位资深医药投资人士告诉记者，“选择性差的泛PI3K抑制剂存在剂量依赖的毒副作用大、耐受性差等问题，并可能因此导致无法达到最佳用药剂量影响药效，从而使得泛PI3K抑制剂的应用犹如饮鸠止渴。”

2017年底，《柳叶刀》杂志发表了关于PI3K抑制剂Buparlisib的研究Belle-3。结果显示，PI3K抑制剂在mTOR抑制剂治疗进展患者中具有重要的临床价值。但是，PI3K抑制剂 Buparlisib相关的高毒性成为临床应用面临的一大难题。

早在2012年，各大跨国药企的泛PI3K抑制剂均已推进至研发后期，但除了Copanlisib于2017年获批三线治疗复发性FL以及仍处于临床阶段的Buparlisib外，多数跨国药企在泛PI3K抑制剂上的布局均已折戟，目前多已转向开发亚型特异性抑制剂以降低副作用。

阿诺医药能否变废为宝

据了解，目前处于临床研究阶段的泛PI3K抑制剂主要为阿诺医药的Buparlisib和Roche的Pictilsib。

Pictilisib最早由Piramed Pharma授权给Genentech，在乳腺癌的2期临床研究中均未达到主要终点，且联合用药组的不良事件发生率更高。

在其中一项针对经mTOR抑制剂治疗后出现疾病进展的HR+ HER2-乳腺癌患者开展的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究（BELLE-3）中，Buparlisib+氟维司群组61%的患者出现了3级以上不良事件，安慰剂+氟维司群组为34%；Buparlisib+氟维司群组22%的患者出现严重不良事件，安慰剂+氟维司群组为16%。基于安全性的考量，Buparlisib+氟维司群联合用药的3期临床研究不再开展。

其时，Norvatis同样尝试将Buparlisib与紫杉醇进行联合用药治疗晚期乳腺癌。在一项针对HER2-晚期乳腺癌患者开展的随机、双盲、安慰剂对照的2/3期临床研究（BELLE-4）中，Burparlisib与紫杉醇联用，主要终点PFS无明显改善。而在安全性方面，实验显示，Buparlisib+紫杉醇组的严重不良反应发生率为30.2%，安慰剂+紫杉醇组为20.90%。最终，3期临床研究未被启动。

在晚期乳腺癌的治疗上，Buparlisib不只是与氟维司群联用无太大效果，与紫杉醇联用效果也可见一斑。

招股说明书中提及，在一项针对复发性或转移性HNSCC患者开展的随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究（BERIL-1）中，研究达到了PFS的主要终点，Buparlisib+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇相比，mPFS存在改善（4.6个月 vs 3.5个月），HR为0.65（95% CI: 0.45-0.95，P=0.011）；但在招股说明书披露的3期临床研究方案中，PFS被调整为次要终点。

招股说明书中同样提及，Buparlisib+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇相比，mOS存在改善（10.4个月 vs 6.5个月）。

但招股书没有披露的是，mOS的单侧P=0.041，在该临床试验的发表论文中披露了这一数字。作者在论文中称，一般认为大于0.025可能就丧失统计学意义上的显著性差异（单侧α=2.5%）。

在安全性方面，Buparlisib+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇相比，3级以上不良事件发生率分别为82%和72%，严重不良事件发生率分别为57%和47%。

上述投资者告诉记者，“这个产品诺华做了很多适应症的二期临床，最后停掉了，转而继续推进了PI3Kα的抑制剂。Pan-PI3K毒副作用很难攻克。”

说明书中提及，阿诺医药针对复发性或转移性HNSCC患者开展的随机、开放标签、安慰剂对照的3期临床研究（Buparlisib与紫杉醇联用）正在招募中。其主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、DoR和HRQoL。今年4月，阿诺医药宣布 AN2025（Buparlisib）治疗复发性或转移性头颈癌的全球III期临床完成首例患者给药。

阿诺医药团队能否将该产品变废为宝，十分考验其团队能力。不过，值得注意的是，从简历来看，阿诺医药执行董事路杨与杨东辉并未有过跨国药企经验，亦缺乏药物研发和上市经验。

路杨于2002年7月获得厦门大学生物技术学士学位，并于2012年6月获得中欧国际工商学院EMBA高级管理人员工商管理硕士学位。在创办阿诺医药前身杭州阿诺生物医药科技有限公司前，刚从厦大毕业的路杨在深圳翰宇药业(300199,股吧)工作了两年。

与路杨年纪相仿的杨东辉在2002年刚取得华南师范大学有机化学硕士学位，同一时期杨东辉在深圳翰宇药业的多肽中心纯化部任职。其1999年6月获得江西师范大学化学教育学士学位。

“一般作为技术含量极高的生物医药创新型公司，创始人都拥有深厚的背景，博士毕业，在国际大药企做过研发是基本的标配。很难想象，创始人如何能够带领一众科学家去面向国际市场开发创新药产品。”一位浙江私募机构负责人告诉记者。

记者也将继续关注阿诺医药产品的真实成色及公司的融资状况。