GLP-1R小分子激动剂：辉瑞与礼来领衔 FOLLOW如火如荼

　　口服小分子GLP-1R 激动剂是减肥赛道未来重要方向之一
　　以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的GLP-1 类药物掀起了全球性的减肥药热潮，针对GLP-1 类靶点的药物开发也如火如荼开展，包括多靶点、口服及减肥增肌新靶点等多个热门新方向。目前肽类减肥药仍存在一些痛点：1）定价偏高，且医保难以覆盖减肥适应症，自费比较昂贵；2）产能受API 和注射笔限制，难以覆盖全球庞大的减肥药需求；3）肽类虽也能做成口服制剂，但生物利用度低，API 成本更高，且给药仍不方便。相比之下，GLP-1R 小分子激动剂类药物生物利用度更高，成本相对肽类更低，并且作为口服制剂能够差异化地满足不同给药方式偏好的患者群体，在未来的黄金减肥赛道中必然具有一席之地。
　　辉瑞与礼来领衔小分子GLP-1R 激动剂开发，分别代表两种构效关系小分子GLP-1R 激动剂药物的开发并非一帆风顺，其难点在于天然GLP-1 与GLP-1R 结合模式是独特的双域结合，而小分子药物结构很难模拟出GLP-1 跟GLP-1R 这种结合模式。辉瑞与礼来是该领域的全球领头羊企业，给后来者们建立了构效关系（SAR）的范式。辉瑞：第一款药物Lotiglipron 因肝毒性问题而宣布停止开发，第二款药物Danuglipron 无肝毒性问题，针对肥胖无糖尿病患者IIb 期试验中看到了32 周实现8% ~ 13%体重减轻（经安慰剂调整）的不错减肥效果，但瑕疵在于所有剂量组停药率都较高，病人耐受性较差。辉瑞开发的两款药物均为G 蛋白cAMP 完全激动剂，具有部分β-arrestin 蛋白募集活性，比较接近天然GLP-1 与GLP-1R 的结合模式。礼来：Orforglipron 引进自中外制药，2023 年6 月公司在ADA 大会上发布其针对肥胖或超重患者的II 期GZGI 研究结果，36 周时体重较基线降低比例为7.1%~12.4%（经安慰剂调整），并且安全性与耐受性良好。目前Orforglipron 已经启动了用于慢性体重管理以及II 型糖尿病的两项III 期临床试验。Orforglipron 是cAMP 途径的偏向性激动剂，几乎没有β-arrestin 募集活性，能够避免受体内化和脱敏现象，从结果来看可能是一种更好的成药策略。
　　多家公司已经入局，国内企业专利布局多Follow 辉瑞全球多家药企入局小分子GLP-1R 激动剂药物开发。MNC 除辉瑞和礼来之外还有罗氏、阿斯利康等，国内包括华东医药、恒瑞医药、海思科、一品红、信立泰等。罗氏：CT-996 结构改进自辉瑞，4 周时减重6.1%（安慰剂调整）。硕迪生物：GSBR-1290 仿自礼来，IIa 期临床结果显示12 周减重6.2%（安慰剂调整），相比此前Ib 期结果略显逊色。诚益生物&AZ：ECC5004是站在礼来巨人的肩膀上开发的产品，PK 数据明显更优，具备更优潜力。华东医药：HDM1002结构仿自辉瑞，Ib 期临床显示4 周体重最高可下降6.8%。恒瑞医药：HRS-7535 的I 期结果显示4 周后体重可降低4.38kg，该产品已随公司减肥药系列产品打包出海。总结来看，目前国内关于口服小分子GLP-1R 激动剂的开发策略仍以Follow 为主，不过从国内企业布局的专利来看，大部分企业可能还是Follow 了辉瑞的Danuglipron 结构。
　　风险提示
　　1、研发失败风险；
　　2、专利纠纷风险；
　　3、竞争加剧风险；
　　4、行业政策变化风险。
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