医药生物行业快评：诺华超30亿美元收购潜在重磅炸弹 国产FXI抑制剂临床开发快速推进

　　事项：
　　1）诺华拟以最高超过30 亿美元的价格收购Anthos Therapeutics，获得核心资产abelacimab（FXI 单抗）。
　　2）恒瑞医药的FXI 单抗SHR-2004 启动3 期临床。
　　国信医药观点：1）口服抗凝药和低分子肝素等药物被广泛应用于血栓的预防和治疗，其中阿哌沙班和利伐沙班合计年销售近200 亿美元。然而，现有抗凝药物有增加患者出血事件的风险。FXI/FXIa 抑制剂对患者的正常凝血功能影响较小，对比现有抗凝药物可减少患者出血事件，有望成为抗凝血领域的下一个超级重磅炸弹；2）目前还未有FXI/FXIa 抑制剂获批上市，第一集团的在研分子已进入临床3 期阶段，在适应症选择上有一定的分化；3）对比现有标准疗法，FXI/FXIa 抑制剂减少出血风险的优势已得到验证，在减少卒中/血栓风险的有效性仍需大规模3 期临床进一步验证；4）诺华的abelacimab、拜耳的asundexian、BMS/强生的milvexian 已经开启全球的3 期临床，恒瑞的SHR-2004 也已经启动中国3 期临床，FXI/FXIa抑制剂即将进入收获期。投资建议：FXI/FXIa 抑制剂市场空间广阔，且在3 期临床中需要大样本的患者入组，建议关注研发进度领先，且临床能力较强的创新药公司：恒瑞医药、科伦博泰、海思科、信立泰等。
　　评论：
　　诺华拟以最高超30 亿美元收购FXI 单抗
　　据诺华官网消息，诺华拟以9.25 亿美元的首付款，以及最高21.5 亿美金的监管和销售里程碑款收购AnthosTherapeutics，交易预计将于2025 年上半年完成。Anthos Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，核心资产是11 因子（FXI）单抗abelacimab，是一款潜在的FIC 药物，目前正处于3 期临床阶段，适应症分别为预防房颤患者的卒中和系统性栓塞（LILAC-TIMI 76），以及癌症相关的静脉血栓（ASTER 和MAGNOLIA）。
　　针对上述两项适应症，abelacimab 在2022 年分别获得了FDA 授予的快速通道认证（FTD）。AnthosTherapeutics 成立于2019 年，由诺华和Blackstone Life Sciences（黑石旗下基金）共同创立，以推进abelacimab 的临床开发。
　　FXI/FXIa 抑制剂有望有成为抗凝血领域的下一个超级重磅炸弹阿哌沙班、利伐沙班合计年销售近200 亿美元。目前，全球最主要的抗凝血药是BMS/辉瑞的阿哌沙班（Eliquis）和强生/拜耳的利伐沙班（Xarelto），其中Eliquis 在2024 年销售约133 亿美元（+9%），Xarelto 在2023 年销售约67 亿美元（-7%）。利伐沙班和阿哌沙班分别于2008 年和2011 年获批上市，核心适应症均为预防房颤患者的卒中和栓塞风险。
　　阿哌沙班、利伐沙班等取代华法林成为主要抗凝治疗方式。体内的凝血过程是一系列凝血因子被激活后生成凝血酶，将纤维蛋白原转化成纤维蛋白的过程。华法林是一种维生素K 拮抗剂，抑制维生素K 参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成，从而达到抗凝血的效果。然而，华法林在用药时需要对患者进行日常监测，且与多种食物有相互作用。阿哌沙班、利伐沙班等药物是Xa 因子抑制剂，与华法林相比，无需对患者的日常监测，且与食物的相互作用小。虽然Xa 因子抑制剂相比华法林的出血风险有一定的降低，但由于抑制了凝血的共同途径，仍会增加一定的出血风险。
　　阿哌沙班头对头战胜华法林。在一项阿哌沙班（apixaban）头对头华法林（warfarin）的随机双盲3 期临床（ARISTOTLE）中，一共入组了超过1.8 万名有卒中风险的房颤患者。试验的主要终点是卒中或系统性栓塞的事件，阿哌沙班组vs 华法林组=1.27% vs 1.60%每年（HR=0.79），阿哌沙班组出血性卒中的比例下降49%，缺血性卒中的比例下降8%。阿哌沙班组vs 华法林组的全因死亡率为3.52% vs 3.94%（HR=0.89，p=0.047）。安全性方面，阿哌沙班组vs 华法林组严重出血的发生=2.13% vs 3.09%每年（HR=0.69，p＜0.001）。试验结果表明，对于房颤患者，阿哌沙班相比华法林在预防卒中或系统性栓塞上更为优秀，且造成更少的出血，并带来更低的死亡率。
　　XI 因子可能是更为理想的抗凝血靶点。XI 因子在凝血过程中主要参与内源性途径的正反馈放大阶段，而生理性止血主要通过外源性途径进行。XI 因子更多参与血栓的扩增，而不是血栓的生成。从机理上看，抑制XI 因子能够在不影响正常凝血功能的前提下，选择性抑制血栓的生成。
　　Abelacimab 在2 期临床中验证了优秀的安全性。在一项abelacimab 头对头利伐沙班（rivaroxaban）的2期临床中（AZALEA-TIMI 71），共入组了1287 名有中高卒中风险的房颤患者，按1：1：1 分组到abelacimab150mg；abelacimab 90mg 和利伐沙班组，试验的主要临床终点是严重出血或临床相关的非严重出血事件。
　　试验从2021 年3 月开始入组患者，到2023 年9 月被独立数据监督委员会建议提前终止，因为两个剂量组的abelacimab 对比利伐沙班在主要临床终点中均明显优于预期，且abelacimab 的获益风险比更好。
　　药代动力学数据显示，每月一次的abelacimab 皮下注射可以带来持续的游离FXI 水平下降：3 个月时，abelacimab 90mg 组的中位下降比例为97%，150mg 组的中位下降比例为99%。
　　在主要临床终点上，abelacimab 150mg 组：abelacimab 90mg 组：利伐沙班组的严重出血或临床相关的非严重出血事件分别为2.69：1.87：8.14 每100 人年，HR 分别为0.33 和0.23，p＜0.001。另外，试验中共有28 名患者出现了卒中或系统性栓塞，abelacimab 150mg 组：abelacimab 90mg 组：利伐沙班组的事件分别为1.21：1.36：0.83 每100 人年，HR 分别为1.47 和1.65；缺血性卒中的事件分别为1.21：1.24：
　　0.59 每100 人年，HR 分别为2.06 和2.10；全因死亡率分别为2.65：3.20：3.52 每100 人年，HR 分别为0.77 和0.93。在对于净临床获益（对缺血性卒中、系统性栓塞、严重出血或临床相关的非严重出血、全因死亡等的综合分析）的分析中abelacimab 150mg 组相对利伐沙班组的HR=0.55，abelacimab 90mg 组相对利伐沙班组的HR=0.58。
　　试验结果显示，abelacimab 相比利伐沙班显著降低了出血事件的发生，尤其是胃肠道出血事件。这一2 期临床试验的设计并未为了检验abelacimab 的有效性，虽然卒中或系统性栓塞的发生率都在一个较低的水平，但abelacimab 组的事件发生率在数字上高于利伐沙班组，这主要是由缺血型卒中事件驱动的；abelacimab 组和利伐沙班组的全因死亡率相似。Abelacimab 的有效性还需在大规模的3 期对照临床中进一步验证。
　　FXI/FXIa 抑制剂竞争格局：第一梯队进入3 期临床目前还未有获批上市的FXI/FXIa 抑制剂。全球范围内看，已有多款FXI/FXIa 靶向的创新药进入临床阶段，其中诺华的abelacimab、拜耳的asundexian（FXIa 小分子抑制剂）和BMS/强生的milvexian（FXIa 小分子抑制剂）均已经进入到全球3 期临床阶段；恒瑞医药的SHR-2004 也于近期开启了中国的3 期临床。除此之外，还有较多FXI/FXIa 靶向的小分子、单抗、小核酸等不同形态的候选药物进入到临床1/2 期阶段。
　　投资建议：
　　1）口服抗凝药和低分子肝素等药物被广泛应用于血栓的预防和治疗，其中阿哌沙班和利伐沙班合计年销售近200 亿美元。然而，现有抗凝药物有增加患者出血事件的风险。FXI/FXIa 抑制剂对患者的正常凝血功能影响较小，对比现有抗凝药物可减少患者出血事件，有望成为抗凝血领域的下一个超级重磅炸弹；2）目前还未有FXI/FXIa 抑制剂获批上市，第一集团的在研分子已进入临床3 期阶段，在适应症选择上有一定的分化；3）对比现有标准疗法，FXI/FXIa 抑制剂减少出血风险的优势已得到验证，在减少卒中/血栓风险的有效性仍需大规模3 期临床进一步验证；4）诺华的abelacimab、拜耳的asundexian、BMS/强生的milvexian 已经开启全球的3 期临床，恒瑞的SHR-2004 也已经启动中国3 期临床，FXI/FXIa 抑制剂即将进入收获期。投资建议：FXI/FXIa 抑制剂市场空间广阔，且在3 期临床中需要大样本的患者入组，建议关注研发进度领先，且临床能力较强的创新药公司：恒瑞医药、科伦博泰、海思科、信立泰等。
　　风险提示：
　　临床数据不及预期，临床进度不及预期。
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