聚乙二醇应用分析系列报告：从伊立替康看小分子PEG修饰

　　聚乙二醇修饰（PEG 修饰）：药物释放系统创新驱动前景：应用远不止“长效化”：我们认为，聚乙二醇作为应用广泛的聚合物类载体，优点体现在分散度低、既溶于水又溶于有机溶剂、无免疫原性、无毒性、可生物降解。聚乙二醇小分子修饰的应用更多是改变化合物的理化性质使前药在到达特异性作用靶点后被活化而发挥药效，或改变小分子的脂溶性或水溶性以降低毒副作用，应用场景远不止长效化。
　　现状：小分子修饰多集中于抗肿瘤和精麻领域，且临床中后期案例少。聚乙二醇化的小分子修饰尝试较多，其中成功上市的案例包括Nektar 支持上市的Movantik（即RedHill 销售的PEG 化纳洛酮），用于伴有慢性非癌性疼痛的、阿片药物诱导的成人便秘患者治疗。其他聚乙二醇小分子修饰的尝试包括聚乙二醇喜树碱衍生物、聚乙二醇吉西他滨、聚乙二醇羟考酮等。我们认为，聚乙二醇小分子修饰可以部分优化原有药品水溶性低、毒副作用高的问题，同时延长血液中半衰期，但在实际临床中常见的弊端包括靶向性不强（被动靶向为主）、偶联物稳定性不足（聚乙二醇与小分子链接的衍生物是否可裂解、链接在哪个位置等）等问题，下文以临床尝试相对较多的聚乙二醇伊立替康为例看小分子修饰的应用情况。
　　以伊立替康为例看PEG 化小分子的应用
　　伊立替康脂质体：2025 年专利到期，全球应用日趋成熟。
　　①临床情况看，Onivyde?全球已获批适应症为胰腺癌，在临床研究阶段适应症包括晚期胆管癌、小细胞肺癌等。针对晚期胆管癌适应症，根据2021 年11 月在Lancet Oncol 发表的临床2b 试验结果，吉西他滨+顺铂方案后联用伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案（NIFTY 方案）mPFS 显著优于吉西他滨+顺铂方案后联用氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案（前者为7.1 个月，后者为1.4 个月）。针对晚期小细胞肺癌适应症，在2023 年3 月30 日的ELCC 会议中，Charles M. Rudin 汇报了一线铂类化疗后使用脂质体伊立替康方案（RESILIENT 方案）和拓扑替康的临床三期对比试验，mOS 数据未达到主要终点（前者为7.9 个月，后者为8.3个月），但伊立替康脂质体组的mPFS 更高（4 个月vs 3.3 个月）且ORR 更高（44.1%vs 21.6%）。
　　②海外销售情况看，中国台湾销售权益在智擎生技公司、欧洲及亚洲权益在Servier、美洲权益在Ipsen。美国伊立替康脂质体单疗程价格相对较高，2022 年美国销售额约1.6 亿欧元。美国每两周的OnivydeR费用约7560-8190 美金/人，2022 年Ispen 的OnivydeR在美国等地销售额为1.62 亿欧元，同比增长14.1%，仍处在增长爬坡阶段。
　　③中国申报情况看，多家申报、2025 年专利到期。中国申报进度靠前的公司包括石药欧意、恒瑞医药、圣兆药物等，根据Merrimack 年报，OnivydeR美国专利2033 年到期，美国以外区域最早2025 年专利到期（中国专利2025 年到期）。我们认为，脂质体递送作为低毒、低免疫原性、较高的生物相容性和生物降解性的递送方式，能够部分改善伊立替康羟基-内酯环pH 依赖的转换特性、保护伊立替康不被早期转化为活性代谢物SN-38，此外能够避免肾脏过滤效应、有高渗透长滞留效应。参考国内上市和临床申报进度，我们认为2025 年后多家伊立替康脂质体上市后有望带动伊立替康改良剂型市场容量提升。
　　聚乙二醇伊立替康：多适应症尝试，差异化竞争。
　　NKTR-102（Nektar）：虽然晚期乳腺癌临床三期未达到主要终点、3L 转移性非小细胞肺癌临床二期未达到主要终点，但在末线复发性铂耐药卵巢癌、神经胶质瘤、2L 转移性结直肠癌等临床二期达到主要终点，显示出后续临床推进潜力。
　　JK-1201I（键凯科技）：1 类新药、差异化适应症竞争，看好其商业化前景。根据公司公告，公司的聚乙二醇伊立替康小细胞肺癌适应症于2023 年1 月获得CDE同意开展临床三期试验，2022 年11 月该产品的脑胶质瘤适应症临床二期正式入组。从竞品适应症看，根据智慧芽数据库，盐酸伊立替康脂质体在中国上市的适应症为胰腺癌（施维雅于2022 年4 月首次获批），我们认为聚乙二醇伊立替康与国内已上市的竞品在适应症上差异化竞争，期待后续更多临床数据读出和临床三期顺利推进。
　　投资建议
　　我们认为，PEG 作为药物释放系统创新的重要工具，在小分子、大分子、递送系统修饰等领域有大的应用延展空间，而相对于PEG 衍生物制造，PEG 修饰的壁垒源于研发人员对成药性的理解和PEG 衍生物结构设&偶联设计，具有较强的创新属性，我们持续看好PEG 修饰下游药品、器械、医美等领域的应用创新，我们预计随着全球投融资改善、临床项目推进，全球PEG 衍生物相关的项目有望持续增长。针对小分子PEG 修饰，全球在研项目多集中于抗肿瘤化药的改良和精麻类产品，已顺利上市的项目并不多，我们认为源于PEG 及小分子偶联设计、临床方案设计等具有壁垒。我们看好以键凯科技聚乙二醇伊立替康为代表的改良型新药的应用空间，建议关注该产品临床二期数据、临床三期进度等。
　　风险提示
　　临床进度不及预期风险、技术迭代风险、竞争格局变化导致的降价风险、医药监管政策变化的风险。
【免责声明】本文仅代表第三方观点，不代表和讯网立场。投资者据此操作，风险请自担。

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