医药生物行业专题报告：减脂保肌强协同 小核酸开启减重新纪元

　　小核酸实现长效减脂保肌，有望再塑减重市场。超重和肥胖会引发严重的健康问题，GLP-1 药物凭借显著的减重效果快速放量，有望登顶2025 年“全球药王”宝座。然而，其“抑制食欲”作用机制的另一面是停药易反弹、瘦体重流失、胃肠道不耐受等痛点，存在低使用率和低依从性问题，因此全球减重市场仍存在大量未满足需求。与GLP-1 不同的是，小核酸药物可在基因层面上调控脂肪代谢，展现出突破减重治疗瓶颈的潜力。近期，Wave Life Sciences 和Arrowhead 先后公布了INHBE 和ALK7 靶点siRNA 的早期临床数据，完成对INHBE 靶点和siRNA 脂肪递送系统的概念验证。初步数据显示，siRNA 可实现长效减脂保肌，联用低剂量替尔泊肽疗效更佳，有望开启健康减重新纪元。
　　INHBE：具备差异化临床价值，成药确定性较强。INHBE 编码的激活素E 可与脂肪组织中的ALK7 受体结合，抑制脂肪分解。因此，靶向INHBE 和ALK7 的siRNA 疗法可通过降低该信号通路中配体和受体表达水平，激活脂肪分解，实现减重并降低相关代谢性疾病风险。近期公布的WVE-007 和ARO-INHBE 的早期临床数据显示：
　　1）INHBE siRNA 安全耐受，单药长效减脂保肌，联用替尔泊肽实现减重效果翻倍、减脂效果翻2 倍、内脏/肝脏减脂效果翻3 倍；2）对比GLP-1，其独特性在于有选择性地减少脂肪组织（特别是内脏脂肪），同时保持肌肉质量，因此具备更稀缺、更健康的差异化临床价值。此外，由于INHBE 主要在肝脏表达，其采用的GalNAc 递送系统已有英克司兰等多款药物上市，因此INHBE siRNA 在长效性和安全性上的临床开发确定性较强。
　　ALK7：减脂效果或更优，脂肪递送成为竞争关键环节。ALK7 主要分布于脂肪细胞，故ALK7 siRNA 需要利用脂肪组织靶向递送系统。ARO-ALK7-1001 早期临床数据显示：1）脂肪靶向递送系统首次迎来突破。从10-200mg，ARO-ALK7 实现ALK7 mRNA 剂量依赖性降低。而在 200 mg 剂量下，ARO-ALK7 单次给药后4 周即可观察到平均 88%、个体最高96% 的 ALK7 mRNA 敲降效率，并可持续至12 周；2）ALK7 在降低内脏脂肪的速度和幅度上或更优于INHBE。在200mg 剂量单次给药并经安慰剂校正后，内脏脂肪在第8 周降低14.1%，而基线水平类似或更低的INHBE siRNA 在12 周/16 周的数据均不超过10%。
　　投资建议与投资标的
　　小核酸药物在减重领域浮现出INHBE 和ALK7 等潜力靶点。对比GLP-1，小核酸药物将引领减重从单纯地“抑制食欲”推向“精准调控脂代谢”，并可实现长效减重，有望开启更优质、更健康的减重新纪元。海外龙头公司管线处于临床早期，而国内公司已快速布局小核酸减重管线，在靶点、递送平台和适应症三方面奋起直追，有望加速释放小核酸在健康减重及脂肪性肝病等领域的潜在价值。相关标的：
　　恒瑞医药(600276，买入)、信达生物(01801，未评级)、石药集团(01093，未评级)、信立泰(002294，增持)、中国生物制药(01177，未评级)、阳光诺和(688621，买入)；以及其他小核酸标的：悦康药业(688658，买入)、前沿生物-U(688221，未评级)、福元医药(601089，未评级)、成都先导(688222，未评级)、热景生物(688068，未评级)、必贝特-U(688759，未评级)、瑞博生物(06938，未评级)。
　　风险提示
　　1. 如果小核酸药物后续减重临床数据读出不及预期，将对小核酸减重管线的商业价值造成不利影响；
　　2. 如果其他靶点机制创新药减重临床数据更优或临床进展更快，则可能对小核酸减重管线的临床和商业价值产生冲击。
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