医药行业：创新疫苗系列深度报告(一)：RSV疫苗-快速成长的新蓝海

　　核心观点：
　　呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）属于肺炎病毒科正肺病毒属，是一种包膜单股负链RNA病毒。RSV是一种较为广泛存在的呼吸道致病病毒。
　　2009-2019年间，在中国大陆地区严重的呼吸道感染患者中，RSV感染率达到了16.8%，仅次于流感病毒（IFV）的28.5%，排名第二位；RSV在肺炎患者的感染率为22.1%，成为导致肺炎最普遍一种的病毒类型。
　　与流感类似，RSV感染具有明显的季节性流行特征。在中国北方地区，冬季为流行的高峰期，春季次之，夏季的感染率为全年最低；中国南方地区也呈现出类似的季节性流行特征，或受气候潮湿的影响，与中国北方相比，中国南方地区年各个季节均呈现出更高的感染率。RSV病毒的两种亚型——RSV-A和RSV-B呈现交替流行的趋势。
　　根据2009-2019年中国大陆地区RSV-A和RSV-B感染率的分析，2009年、2010年、2013年、2016年以及2017年以RSV-A为主导亚型；2011年、2015年、2018年以及2019年以RSV-B为主导亚型。与青壮年相比，儿童和老年人群体是RSV的易感人群，其中，婴幼儿是受RSV威胁最大的一个群体。研究数据显示，RSV在5岁以下儿童/5-17岁儿童/18-59岁成年人和60岁以上老年人呼吸道感染患者中的感染率分别为25.7%、8.1%、4.5%和7.4%。
　　RSV感染可导致严重的呼吸道症状。在儿童群体中，RSV病毒可导致患儿出现咳嗽、喘息、发热、呼吸困难、鼻塞流涕、紫绀等症状，查肺部听诊可以闻及喘鸣音、湿啰音、干啰音，并导致患儿出现肺纹理增多/模糊、斑片状阴影，大片阴影、肺气肿等影像学异常表现。在老年人群体中，RSV感染主要引起发热、乏力、咳嗽、咳痰、呼吸急促、呼吸困难等症状，出现症状的比例与流感病毒感染类似。
　　RSV感染是导致新生儿（0-27天）和新生儿后期（28天-1周岁）婴儿死亡的重要原因，也是造成老年人呼吸道感染死亡的重要因素，RSV感染在导致新生儿（0-27天）死亡的全部因素中占比为2.30%，在导致新生儿后期（28天-1周岁）婴儿死亡原因中的占比达到6.70%，在下呼吸道感染因素中均排第一位，超过流感和流感嗜血杆菌的占比。根据《2016-2020年贵阳市老年呼吸道感染住院患者呼吸道合胞病毒流行特征及流感病毒感染临床严重性比较》，RSV 感染在60岁以上老年人中的致死率为5.8%，高于流感病毒致死率。老年人住院期间死亡的风险是未感染老年人的 5.38 倍。
　　全球范围内，RSV感染在5岁以下儿童和老年人中的发病和死亡负担较大。2019年，全球60月龄以下儿童共发生3,300 万次 RSV 相关急性下呼吸道感染，导致360万例住院、26,300例院内死亡以及101,400例可归因于RSV 的总死亡数；其中，在0~6个月的婴儿中，共发生660万次RSV相关急性下呼吸道感染，导致140 万例住院、13,300例院内死亡以及 45，700例可归因于RSV的总死亡数。2015年，全球老年人因RSV-ARI住院的人数估计为336,000人。RSV感染在老年人中的发病率约为每年12.7-17.8例/1000人，死亡率约为0.3例/1000人/年。此外，《Incidence of Respiratory Syncytial Virus Infectionin Older Adults: Limitations of Current Data》论文认为，老年人呼吸道合胞病毒感染的发生率可能被低估。
　　分地区来看，与高收入国家相比，包括中国在内的中低收入国家在RSV感染方面具有更重的医疗负担，因此具有更迫切的预防需求。儿童发病率方面，2019年，全球60月龄以下儿童中，超过95%的RSV相关急性下呼吸道感染发生在中低收入国家。儿童病死率方面，高收入国家60月龄以下儿童RSV 相关急性下呼吸道感染的院内病死率为0. 1%（0. 1%~0. 2%），而中低收入国家为1. 4% （0. 6%~2. 8%），显著高于高收入国家水平。在5岁以下儿童中，中低收入国家占所有年龄组RSV 相关急性下呼吸道感染院内死亡的97%以上。此外，工业化国家的老年人RSV感染后住院率比发展中国家更高，与能够提供更好医疗资源的工业化国家相比，发展中国家的预防需求更加急迫。
　　国内情况，中国5岁龄以下儿童RSV相关下呼吸道感染发病率（40/1000）低于发展中国家平均水平（52/1000），但高于发达国家（24/1000）。此外，研究数据显示，中国5岁以下儿童RSV相关住院率在7/1000到11/1000之间，折合每年62万~95万住院病例，给医疗系统造成沉重的负担。
　　目前，对于RSV的治疗以支持治疗和对症治疗为主，包括对症使用支气管舒张剂、糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂；3%高渗盐水雾化、呼吸支持、经鼻高流量氧疗、液体管理等。此外，利巴韦林、重组干扰素α等广谱的抗病毒药物在治疗RSV下呼吸道感染中的疗效存在争议，因此在临床中的使用受到一定的限制，比如，目前利巴韦林仅建议用于接受移植手术等高风险患者。目前，尚无获批的可用于临床的抗病毒特效药，齐瑞索韦（ziresovir、AK-0529）、普沙托韦（presatovir、GS-5806）等抗RSV病毒特效药正在研发过程中，且均处于临床二期阶段。因此，对RSV的预防成为抵御RSV健康威胁的重要策略。
　　目前，全球范围内有三款RSV预防药物获批上市，分别是赛诺菲和阿斯利康研发的Nirsevimab（尼塞韦单抗）、 葛兰素史克（GSK）研发的Arexvy以及辉瑞（Pfizer）研发的ABRYSVO。其中，尼塞韦单抗属于被动免疫预防药物，旨在通过给予特定人群抗体或免疫球蛋白来提供短期的保护；而Arexvy和ABRYSVO是疫苗，通过刺激机体产生长期免疫力。目标人群方面，尼塞韦单抗是用于出生至6个月的婴儿，在季节性高危期内定期给予，预防其最易受感染的前两个季节内的RSV感染；Arexvy针对60岁以上的老年人；而ABRYSVO目前针对60岁以上老年人和孕24-36周健康女性接种疫苗以预防出生至6个月的婴儿RSV感染导致的严重下呼吸道疾病。
　　目前最新上市的两款RSV疫苗都是基于RSV的F蛋白的重组亚单位疫苗。F蛋白是病毒表面的3个跨膜表面糖蛋白（附着蛋白G、融合蛋白F和小疏水蛋白SH）之一，是刺激机体产生中和抗体的主要抗原蛋白，其介导病毒与宿主细胞膜的融合，具有更多的中和抗体靶向表位和高度的抗原保守性。早期研发失败的福尔马林灭活的RSV疫苗在临床中出现过接种后呼吸道症状（ERD）增强的现象。随着科学家的不断探索，发现适合疫苗开发的F蛋白具有两种构象，即融合前F蛋白（pre-F）和融合后F蛋白（post-F），且pre-F构象可诱导更有效的中和抗体，因此基于pre-F蛋白构象的研究成为RSV疫苗开发的重要方向，最终助力了RSV疫苗的成功研发。
　　目前上市的RSV疫苗保护老年人及婴儿RSV-LRTD的有效性得到了临床试验验证。GSK的RSVPreF3（Arexvy）疫苗对预防60岁以上老年人RSV相关下呼吸道疾病的保护效力达到82.6%；预防严重RSV相关下呼吸道疾病的保护效力达到94.1%；辉瑞的RSVpreF（ABRYSVO）疫苗在预防60岁老年人RSV相关下呼吸道疾病以及孕妇注射以预防新生儿RSV相关下呼吸道疾病方面同样有效，预防60岁以上老年人出现至少两种感染症状的保护效力达到 66.7%；预防三种或以上感染症状的保护效力达到85.7%；预防三个月以内的新生儿由RSV引起的严重下呼吸道疾病的保护效力达到81.8%；六个月以内的婴儿严重下呼吸道疾病的保护效力达到69.4%。此外，Moderna公司的mRNA疫苗mRNA-1345三期临床试验中期结果积极，预防60岁以上老年人出现至少两种感染症状的保护效力达到83.7%；出现至少三种感染症状的保护效力达到82.4%。该疫苗已在2023年10月向FDA递交生物许可申请。
　　除了保护效力之外，广谱保护能力、持续接种能力和安全性是RSV疫苗的主要差异化竞争指标。广谱保护能力方面，能提供广谱保护的疫苗将更具优势。持续接种能力方面，持续加强接种可能是未来RSV疫苗研发的一个重点。安全性方面，RSV疫苗的适用人群为老年人和婴幼儿，因此安全性为首要考虑因素。
　　目前，多个研发机构正在致力于研究RSV疫苗。这些疫苗采用不同的技术路线，包括mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、减毒活疫苗、病毒载体疫苗、合成疫苗等，研发进度大多在临床一期和临床二期。
　　2023年上市以来，受益于RSV疫苗领域空白的市场以及疫苗的较高保护效力，两款RSV疫苗取得了亮眼的销售业绩。根据辉瑞2023年年报， ABRYSVO疫苗在2023年上市半年左右的时间内，为公司贡献收入8.9亿美元，成为其创收排名第六的产品；而GSK的Arexvy疫苗自2023年5月上市以来，实现销售额12.38亿英镑（折合为15.71亿美元），成为销售额超10亿美元的“重磅炸弹”，并为该公司的整个疫苗板块带来了24%的业绩增长。目前，美国60岁以上的人群中有11%接种了呼吸道合胞病毒疫苗；其中68%接种了Arexvy疫苗。目前，RSV疫苗市场仍处于快速打开的起步阶段。
　　目前国内尚无商业化销售的RSV疫苗。由于目前海外上市和全球在研的RSV疫苗主要针对新生儿群体及老年人。 我们以国家统计局公布的2023年的人口数据、流感疫苗渗透率以及目前上市的RSV疫苗定价为依据，预计2024年我国RSV疫苗潜在市场规模为134-223亿元，2030年我国RSV疫苗潜在市场规模为160-267亿元
　　国内方面，RSV疫苗的广阔市场前景吸引了众多企业布局，目前国内进展较为靠前的是艾棣维欣的重组蛋白疫苗，处于临床2期研究阶段。建议关注：智飞生物、艾棣维欣、三叶草生物等。
　　风险提示：研发不及预期风险；销售不及预期风险；产品竞争风险。
【免责声明】本文仅代表第三方观点，不代表和讯网立场。投资者据此操作，风险请自担。

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